Cell新文揭示:防止大脑衰老、逆转痴呆症,或可通过增强神经元自噬实现
2021/04/28
分子伴侣介导的自噬可防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃。

机体内所有细胞都依赖细胞内监测系统来维持其蛋白质组的稳态(蛋白酶稳定)。神经元对蛋白质毒素的攻击高度敏感,因此细胞内蛋白质平衡对神经元来讲尤为重要。

随着人们年龄的增长,神经元中自噬等细胞内监测机能逐渐下降,细胞内有害蛋白质清除力降低,这大大增加了神经退行性疾病的风险。近来有研究人员发现,阿尔兹海默病(AD,俗称“老年痴呆”)与神经元内自噬密切相关。

近日,《Cell》杂志在线发表了美国爱因斯坦医学院的研究人员带来的题为“Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome”的研究报告,发现分子伴侣介导的自噬可防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃


DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.048

分子伴侣介导的自噬(CMA)是一种溶酶体中单个蛋白选择性降解途径,可在溶酶体相关膜蛋白2A (L2A)的介导下降解溶酶体内化底物蛋白。

在这项研究中,研究人员分别在小鼠全身和神经元中敲除了L2A,使其发生全身或神经元特异性CMA阻滞,从而造成有害蛋白的堆积。结果显示,神经元CMA缺失可以导致细胞内蛋白质改变,进而导致神经元功能失调。


CMA缺失导致神经元功能障碍

研究人员在AD患者的大脑中发现了CMA的转录下调,这可能增加了致病性AD蛋白的毒性作用。于是,他们在AD模型小鼠中制造CMA缺失,发现CMA缺失与神经变性相关蛋白产生了协同作用,从而增加了神经元疾病的易感性并加速了疾病的进展。


AD早期出现CMA抑制

那么,激活CMA是否可以抑制AD的发生发展呢?在进一步实验中,研究人员假设CMA激活剂AR7激活CMA后可以增加神经元中有害蛋白的清除,进而影响病情进展。

为了验证这一设想,研究人员使用了一种衍生物CA77.1(CA)对AD模型小鼠中的CMA进行激活,发现口服CA明显增强了小鼠视觉记忆,同时降低了小鼠焦虑和抑郁行为的发生,在水平网格测试中,这些小鼠的表现明显更佳。

组织病理学分析也支持了CA给小鼠带来的积极作用,观察结果显示,口服CA的小鼠海马和皮层的β-淀粉样蛋白及相关病理改变显著减少,海马背侧的小胶质细胞和星形胶质细胞数量减少。也就是说,这种药物可以激活CMA,减轻神经元病理损伤,改善疾病症状。


CMA激活改善AD模型小鼠的病理损伤

总的来说,这项研究揭示了CMA在生理和病理条件下维持体内神经元蛋白质组的作用,证明了CMA激活对AD的正向作用。其中应用到的新药CA在AD模型小鼠中显示出了良好的疗效,有望用于人AD等神经退行性病变的治疗。

目前,研究人员已开展了相关药物的开发工作,期待该产品能早日应用到临床治疗当中。

参考资料:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00379-2

查看更多
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test
网站地图 同升s8s国际官网 大奖 拉菲娱乐登录
菲律宾申博太阳 沙龙365国际娱乐场 澳门太阳城现金直营网 申博直营网
克拉克娱乐到天上人间 足球现金开户 聚福彩票网上海11选5 开心七星彩论坛
拉菲线上开户 拉菲1登录网址 s8s同升国际娱乐 拉菲娱乐登陆平台
同升国际官网手机版 万象城娱乐备用网址 大奖娱乐官网下载 拉菲娱乐登陆
588BBIN.COM 756SUN.COM 881XTD.COM 568XTD.COM 186ib.com
4444ib.com XSB1111.COM 578DC.COM 701SUN.COM S618B.COM
DC938.COM 767XTD.COM 381sunbet.com 193SUN.COM 978jbs.com
778jbs.com DC583.COM 8NGS.COM 8WWS.COM 592ib.com